民國19年(1930)至民國22年間(1933)江西四次剿共之失利，使國民政府改弦易轍，撤銷贛粵閩湘邊區剿匪總司令部，另設軍事委員會委員長南昌行營，由蔣中正親自策劃第五次剿共事宜，一改以往以軍事行動為主的剿共方式，以「三分軍事，七分政治」之方針，進行政治、經濟、心理、軍事等各方面之工作。
第五次剿共於民國22年(1933)下半年展開，初期國民政府參戰軍隊區分為北路軍(轄38個師、2個旅，總司令顧祝同)、西路軍(轄9個師、3個旅，總司令何鍵)、南路軍(轄11個師、1個旅，總司令陳濟棠)、第十九路軍(轄6個師、1個旅，軍長蔡廷鍇)、空軍航空隊等5支，總兵力約60萬人，以北路軍為剿共主力；共軍由朱德任總司令，下轄第一軍團(轄2個師，軍團長林彪)、第三軍團(轄3個師，軍團長彭德懷)、第五軍團(轄3個師，軍團長董振堂)、第七軍團(轄2個師，軍團長尋淮洲)、第八軍團(轄2個師，軍團長周昆)、第九軍團(轄2個師，軍團長羅炳輝)等6個軍團及2個獨立師，兵力約8至12萬人。
民國22年(1933)11月20日閩變爆發，駐福建第十九路軍叛變，國民政府自北路軍抽調11個師編為「入閩軍」平變。次年2月下旬閩變平定後，南昌行營以入閩軍為主體，編為東路軍(轄16個師、1個旅，總司令蔣鼎文)，協同北路軍繼續進行剿共任務。
第五次剿共歷經廣昌、沙溪、龍昌、建寧、永安、連城、石城、古龍岡、興國、寧都等重要戰役，共軍戰事失利，民國23年(1934)10月下旬，共軍主力自雩都西南地區往西突圍，國軍接管江西大部分地區，第五次剿共遂告結束。
民國22年(1933)第四次剿共結束後，國民政府於5月21日恢復南昌行營組織(原為陸海空軍總司令南昌行營)，直屬軍事委員會，由軍事委員會委員長蔣中正親自坐鎮南昌主持，以作為第五次剿共的總指揮組織，統一指揮剿共軍事行動。
軍事委員會委員長南昌行營以江西省主席熊式輝兼任行營主任，初設3部4廳12處，後整併為辦公、第一(兼參謀工作)、第二(兼秘書)等3廳，以及審核、運輸、航空、經理、軍醫、軍法等6處。
其後，南昌行營擬定第五次剿共作戰計畫，編制贛粵閩湘鄂剿匪軍北、西、南等三路總司令部，分由劉峙(旋改為顧祝同)、何鍵、陳濟棠任總司令，並撤銷贛粵閩邊區剿匪總司令部。民國23年(1934)年初閩變平定後，以入閩軍隊為主力，新編東路軍加入剿共；在剿共結束前，尚有預備隊的編制。此構成第五次剿共主要的戰鬥序列。
在準備進行第五次剿共之時，軍事委員會委員長南昌行營根據國共雙方態勢、情報、地形狀況規劃作戰計畫。其中，提出「戰略攻勢戰術守勢」之作戰方針，以及組訓民眾之作戰原則，採取構築嚴密之碉堡封鎖線戰術，防止共軍流竄，並逐步縮小包圍圈，聚殲共軍於贛南地區。
南昌行營頒布的有關碉堡作戰指導要領包括：以逸待勞，步步為營，穩紮穩打，處處設碉，逐步推進，防止共軍各個擊破；各守碉部隊在其指定範圍內，隨時游擊，擊滅竄擾之共軍；共軍如由碉堡間隙偷竄，進剿部隊應一面加強封鎖，遮斷共軍退路，並以有力部隊，立即殲滅偷越封鎖線之共軍，使共軍絕不能潛越封鎖線一步。要之，相較於前四次剿共，碉堡作戰為第五次剿共戰術運用上的一大特色。
第五次剿共展開前夕，民國22年(1933)10月2日軍事委員會委員長蔣中正於南昌行營對各高級將領指示4項戰略和11項戰術，其中，第一項戰略即揭櫫採行「嚴密封鎖」，以斷絕蘇區生活資源與作戰物質，進而削弱共軍戰力。
其後，南昌行營頒布「封鎖匪區辦法」，在南昌設立食鹽火油管理局，在封鎖區周邊縣設立公賣委員會及封鎖區管理所，控管物質進出蘇區，並所對蘇區圍以封鎖地帶，廣建堡壘，密佈巡探，斷絕通往蘇區之一切交通，使經濟物質無法進入蘇區，並對違反禁令的官兵、百姓嚴懲，全面進行經濟封鎖策略。
蘇區攻下後，國民政府也制定若干經濟措施，如「分期解除封鎖辦法」、「減免田賦辦法」等。希望在戰爭結束後能盡速恢復經濟秩序，爭取蘇區民眾認同，以免共黨勢力死灰復燃。
第五次剿共初期，南昌行營訂定分北、南、西三路軍作戰計畫，並以北路軍為圍剿主力。6月，南昌行營任命劉峙為北路軍總司令，蔣鼎文為北路軍前敵總指揮。不久，劉峙辭職，南昌行營改任顧祝同為總司令。北路軍下轄第一至三等三路軍，分由顧祝同、蔣鼎文、陳誠任總指揮。
北路軍於民國23年(1934)10月發動圍剿攻擊，先後發生資溪橋、硝石、南豐、南城、黎川、吳家崗、雲蓋山等戰役。11月下旬閩變爆發，南昌行營改變戰略部署，北路軍作戰暫停。
民國21年(1932)，防守上海的國民革命軍第十九路軍奉令調往福建，負責清剿福建省的共軍，由蔣光鼐任總指揮兼福建省主席，蔡廷鍇任軍長。
民國22年(1933)下半年第五次剿共即將展開之際，第十九路軍被編入南路軍戰鬥序列，負責閩西一帶的剿共任務。然軍長蔡廷鍇等將領卻與福建共軍展開和談，11月20日，以第十九路軍前後任重要將領為主體，決議在福州成立所謂的「中華共和國人民革命政府」，22日，政府正式成立，以李濟深為主席，並與中共在江西成立所謂的「中華蘇維埃共和國臨時中央政府」簽署協定，停止軍事對抗，進行合作，史稱閩變，又稱福建事變。
閩變爆發後，國民政府抽調北路軍轄下11個師軍力編成「入閩軍」平變，配合海空軍作戰，採取平變剿匪並行策略，一面從浙南直接攻擊福州；一面從閩北、閩西掃蕩共黨據點，推進福州。
民國23年(1934)年初，中華共和國軍隊多數投降倒戈國民政府。1月中旬，中華共和國要角先後逃離福州，15日，國民政府軍攻入福州，中華共和國成立不到兩個月即告瓦解。國民政府亦趁勢取得共軍在福建的許多據點，為第五次剿共建立有利的形勢。
民國23年(1934)1月閩變敉平後，南昌行營調整第五次剿共戰鬥序列，以入閩軍為主幹，編成東路軍，由原北路軍前總指揮蔣鼎文任東路軍總司令，由陳誠任蔣鼎文北路軍前總指揮之遺缺。東路軍轄第二路軍、第五路軍及總預備隊，任務在配合第五次剿共主力北路軍作戰。
北、東路軍聯合作戰可分為兩個階段，第一階段先後發生樟村、邱家隘、平寮、雞公山、鳳翔峰、沙縣、將樂、泰寧、明溪、三溪圩、廣昌、建寧等規模大小不等之戰鬥，戰場遍及贛南、閩西，其中，民國23年(1934)4月的廣昌戰役消滅共軍5千餘人，被視為第五次剿共最具關鍵的一場戰役。第二階段北路軍、東路軍進入中央蘇區，先後發生頭陂白水、石城、貫橋、驛前、興國、寧都等戰役，民國23年(1934)10月下旬攻下寧都後，贛南共軍主力大多已向西突圍，第五次剿共結束。
西路軍以何鍵為總司令，下轄第一縱隊、第二縱隊、第三縱隊，分由劉建緒、劉膺古、陳繼承總指揮，主要任務有三：其一是圍剿活動於鄂贛邊境及贛西北地區的葉金波、孔荷寵部共軍；其二是圍剿活動於湘贛邊境之蕭克、蔡會文部共軍；其三是維護岳陽、長沙後方的安全。待將區域內共軍消滅後，即進入贛南，協助北路軍作戰。
南路軍以陳濟棠為總司令，下轄第一路軍、第二路軍、第三路軍，分由余漢謀、李揚敬、香翰屏任指揮官。其主要任務為在贛閩邊境之上杭、武平、尋鄔、信豐、大瘐及贛縣間構築綿密之碉堡群，防共軍往南或往西突圍，並逐步向北推進，協同北路軍攻略贛南中央蘇區。
民國23年(1934)8月，西路軍區域的圍剿工作大致告一段落。惟粵湘兩省邊境的碉堡構築尚未完成，加上又處於西、南兩路軍區域的交界地帶，兵力薄弱，便成為共軍突圍的突破點，使第五次剿共未竟全功。
民國23年(1934)年中，國民政府軍在第五次剿共戰爭中節節勝利，共軍僅能困守湖南、江西交界邊區，以及江西南部的瑞金、雩都、會昌、興國，福建西部的寧化、長汀等地。其後，國民政府各路軍打算發動總攻擊，共軍收到情報後，決定突圍而出。
7月，位於湖南、江西交界邊區的共軍第六軍團首先突圍，抵貴州東部與第二軍團會合，組第二方面軍；10月，以贛南、閩西為據點的共軍第一方面軍也突圍，展開中共所稱的「兩萬五千里長征」，第五次剿共戰爭結束。
共軍主力撤離贛南、閩西後，當地殘餘部隊轉打游擊戰術，國民政府的剿共戰爭也轉為「追剿」、「清剿」階段。因應第五次剿共戰爭而編制的各路總司令撤銷。