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自民國12年(1923)國民黨開始實行「容共」政策，國民黨內的中共黨員即日益增加，引起部份國民黨員的疑慮。民國14年(1925)孫中山去世後，國民黨內即有反共的西山會議派產生，國共關係出現裂痕。
民國16年(1927)，北伐正如火如荼進行，蔣中正在國民黨內的地位日益提高。3月，國民黨內的中共黨員和左傾人士在武漢成立國民政府，降低蔣中正在黨內的地位。蔣不承認武漢國民政府決議，並與胡漢民、柏文蔚在南京成立國民政府，實行清黨，是為「寧漢分裂」。
7月，武漢國民政府宣布分共，兩國民政府合作，是為「寧漢合作」。8月1日，中共在南昌發動暴動，建立第一支軍隊，其後又先後在兩湖、海陸豐、廣州發動暴動，並在各地建立政權，國民政府決定以武力對付中共。
民國17年(1928)2月，國民黨召開第二屆四中全會，會中通過「改組中央黨部案」，開除中央執行委員、中央監察委員中共產黨員的國民黨籍；並通過「整理各地黨務案」、「制止共產黨陰謀案」等決議，容共政策結束。

民國19年(1930)12月，國民政府在南昌設立陸海空軍總司令南昌行營，由第九路軍軍長魯滌平擔任行營主任，統轄第六路軍、第九路軍、第十九路軍等三路軍，共11個師及3個旅，總兵力約4萬4千人；共軍則以紅一方面軍所轄第一軍團、第三軍團為主力，由朱德任總司令兼第一軍團總指揮，毛澤東任政治委員，彭德懷任第三軍團總指揮，共有7個軍，總兵力大約4萬人。
第一次剿共於12月19日正式展開，作戰區域大致在贛南的臨川、廣昌、雩都、永新之間地區，先後發生東固戰役、龍岡戰役、東韶戰役等3次重要戰役。其中，國軍第十八師在龍岡戰役損傷慘重，師長張輝瓚及多名幹部被逮捕處決，全師幾乎全滅；第五十師在東韶戰役中亦損傷甚重。民國20年(1931)1月3日第五十師自東韶突圍後,，第一次剿共結束，國軍失利。

第一次剿共失利後，國民政府於民國20年(1931)3月改組南昌行營，由軍政部部長何應欽兼任南昌行營主任，除第一次剿共的第六路軍、第九路軍、第十九路軍繼續參與剿共，分由朱紹良、魯滌平、蔣光鼐任總指揮外，再自湘南調第五路軍、魯南調第二十六路軍入贛剿共，各由王金鈺、孫連仲任總指揮。
共軍參戰的軍力，以朱德率領的第一軍團之第三軍、第四軍、第十二軍，彭德懷率領的第三軍團之第一師、第三師、第四師、第六師，以及鄧毅剛的第三十五軍為主力。
第二次剿共於民國20年(1931)4月1日展開，主要作戰地區在贛南之樂安、建寧、興國之間地區，先後發生東固戰役、東韶戰役、廣昌戰役等3次重要戰役。其中第五路軍的第二十八師、第四十三師在東固戰役遭到擊敗，損傷頗重；第二十六路軍第二十七師在東韶戰役亦有相當受損，加以各路軍之間協調欠周，第二次剿共仍以失敗告終。

第二次剿共結束後，民國20年(1931)6月，陸海空軍總司令蔣中正親臨南昌主持規劃圍剿計畫，以何應欽為剿匪前敵總司令，除第二次剿共的各路軍，另調第七軍與獨立第四師、獨立第五師加入戰鬥，並取消原來各路軍的作戰編組，改為左翼集團軍、右翼集團軍的戰鬥編組，左翼集團軍由何應欽兼任總司令，右翼集團軍由陳銘樞任總司令。共軍兵力則僅增加李明瑞的第七軍，無太大差別。
第三次剿共於民國20年(1931)7月1日展開，作戰地區在贛南之臨川、黎川、寧都、興國、吉安間的地區，先後發生南都寧都間、蓮塘黃陂、興國等戰役，國軍作戰大致成功。然9月初爆發寧粵分裂，9月18日爆發日軍侵略東北的九一八事變，使第三次剿共不得不中止。
第三次剿共結束後，中共趁國軍剿共行動暫停期間，於11月7日在瑞金成立中華蘇維埃共和國，並稱贛南地區為中央蘇區。至次年第四次剿共開始前，發動了贛州、漳州、南雄水口、樂安宜黃、建寧黎川泰寧等5次軍事行動。

民國20年(1931)第三次剿共因九一八事變爆發而中止。次年1月，又發生日軍進犯上海的一二八淞滬戰役，同時，中共亦在民國21年(1932)發動了幾場戰役。因此，在一二八淞滬戰役告一段落後，國民政府決定在南昌設立「贛粵閩邊區剿匪總司令部」，籌劃第四次剿共。
4月19日，國民政府正式任命何應欽為剿匪總司令，陳濟棠為副總司令。初期先劃分九路分區剿共。年底大致完成圍剿部署後，決定改採分左、中、右等三路軍剿共的策略，以中路軍為圍剿主力，左、右兩路軍負責圍堵，以免共軍突圍。
民國22年(1933)1月初，第四次剿共行動正式展開，作戰地區涵括贛省中南部及閩贛、粵贛、湘贛邊境，動員29個師又4個旅，先後發生金谿、南豐、霍源、蛟湖、樂安、清流、大田、光澤、遂川、路口等戰役，勝負互見。4月，由於日軍進窺華北，局勢吃緊，國民政府決定暫停剿共，於4月29日結束第四次剿共。

民國19年(1930)至民國22年間(1933)江西四次剿共之失利，使國民政府改弦易轍，撤銷贛粵閩湘邊區剿匪總司令部，另設軍事委員會委員長南昌行營，由蔣中正親自策劃第五次剿共事宜，一改以往以軍事行動為主的剿共方式，以「三分軍事，七分政治」之方針，進行政治、經濟、心理、軍事等各方面之工作。
第五次剿共於民國22年(1933)下半年展開，初期國民政府參戰軍隊區分為北路軍(轄38個師、2個旅，總司令顧祝同)、西路軍(轄9個師、3個旅，總司令何鍵)、南路軍(轄11個師、1個旅，總司令陳濟棠)、第十九路軍(轄6個師、1個旅，軍長蔡廷鍇)、空軍航空隊等5支，總兵力約60萬人，以北路軍為剿共主力；共軍由朱德任總司令，下轄第一軍團(轄2個師，軍團長林彪)、第三軍團(轄3個師，軍團長彭德懷)、第五軍團(轄3個師，軍團長董振堂)、第七軍團(轄2個師，軍團長尋淮洲)、第八軍團(轄2個師，軍團長周昆)、第九軍團(轄2個師，軍團長羅炳輝)等6個軍團及2個獨立師，兵力約8至12萬人。
民國22年(1933)11月20日閩變爆發，駐福建第十九路軍叛變，國民政府自北路軍抽調11個師編為「入閩軍」平變。次年2月下旬閩變平定後，南昌行營以入閩軍為主體，編為東路軍(轄16個師、1個旅，總司令蔣鼎文)，協同北路軍繼續進行剿共任務。
第五次剿共歷經廣昌、沙溪、龍昌、建寧、永安、連城、石城、古龍岡、興國、寧都等重要戰役，共軍戰事失利，民國23年(1934)10月下旬，共軍主力自雩都西南地區往西突圍，國軍接管江西大部分地區，第五次剿共遂告結束。

豫鄂皖地區是以大別山區為中心，民國19年(1930)，中共將此地軍隊編成紅一軍，下轄第三十一師、第三十二師、第三十三師、獨一師、獨二師等5個師，6月，進而成立所謂的「鄂豫皖邊區蘇維埃政府」。
豫鄂皖之剿共可分為兩個階段，第一階段自民國19年(1930)12月至20年(1931)底進行，國軍採取分區清剿的方式，由陸海空軍總司令部擬定圍剿策略，直接指揮作戰。然此方式效果不彰，民國20年(1931)11月，中共編組紅四方面軍，由徐向前任總指揮，此時共軍已發展至3萬人的規模，次年更達4萬多人。
第二階段自民國21年(1932)6月至22年(1933)12月進行，國民政府特於漢口成立豫鄂皖三省剿匪總司令部，由軍事委員會委員長蔣中正兼任總司令，李濟深任副司令，兵分左、中、右三路，以中路軍為主力，計動員24個步兵師、4個步兵旅、4個騎兵旅參戰，作戰範圍廣及豫南、皖西、陜南及湖北省大部分地區，先後發生宣化店、黃安、新集、霍邱、英山、羅山、金家寨等戰役，至民國22年(1933)10月，共軍兵力銳減至2萬人左右，共軍主力開始突圍，進入川陜邊區建立根據地。

民國21年(1932)至民國24年(1935)間，共軍遭遇國軍的圍剿，紛紛突圍，國軍剿共戰爭進入追剿的階段。共軍竄逃路線主要有三：
第一是贛南的紅一方面軍第一軍團、第三軍團、第五軍團、第八軍團、第九軍團等各軍團在總司令朱德的統率下，於民國23年(1934)10月往西竄逃，即中共所謂的「兩萬五千里長征」。其路線是經湘東循湘桂邊區至黔，再北折入川，在川北與紅四方面軍會合。對此，國民政府於11月3日任命何鍵為追剿軍總司令，下轄第一路軍至第五路軍，分由劉建緒、薛岳、周渾元、李雲杰、李韞珩任司令，分頭追擊共軍。
第二是豫鄂皖大別山區徐向前率領的紅四方面軍於民國21年(1932)10月越過平漢鐵路往西突圍，經鄂北、豫西、陜南至關中，再由關中往南到川陜邊區建立根據地，進而等待與紅一方面軍會師。
第三是湘鄂川黔邊區由賀龍、任弼時率領的第二軍團、第六軍團，民國24年(1935)11月從湖南桑植出發，經貴州，北渡金沙江，與紅四方面軍會師，第二軍團、第六軍團並改編為紅二方面軍。
在國軍的追剿下，民國24年(1935)至民國25年(1936)間，共軍各部隊抵達陜甘邊區建立據點。國軍亦在周邊展開部署，打算進行最後決戰。
另一方面，主力突圍後，仍有一些共軍留在原蘇區保全勢力，主要有大別山區、鄂南、湘鄂川邊區、贛閩邊區、贛粵閩邊區。國軍亦對上述地區進行清剿，惟至抗戰前夕，始終無法剿滅共軍勢力。

民國24年(1935)下半年，突圍而出的共軍在陜甘邊區建立據點，國民政府成立西北剿匪總司令部，由蔣中正任總司令，指揮東北軍的張學良任副司令，加上楊虎城的西北軍、閻錫山的晉軍、劉湘的川軍，對陜北共軍逐漸產生合圍之勢。
12月，中共在陜北通過所謂的「十二月決議」，提出組織抗日民族統一戰線，訴求一致抗日，停止內戰，希望獲得喘息空間，此訴求獲得若干迴響，特別是在東北軍方面。
民國25年(1936)秋，蔣中正察覺到東北軍軍心不穩，特別為此到達洛陽。12月初，蔣中正飛抵西安，希望穩定東北軍軍心。12月12日凌晨，張學良和楊虎城突然發動武裝行動，劫持蔣中正，史稱「西安事變」。
西安事變爆發後，舉國譁然，國民政府於16日成立討逆軍總部，由何應欽任總司令，打算用武力解決變亂。另一方面，宋子文、宋美齡也前往西安。12月25日，張學良決定親送蔣中正經洛陽返南京，西安事變結束。
民國26年(1937)1月，國民政府撤銷西北剿匪總司令部，同時，中共受蘇聯指示，也停止對國軍的軍事襲擊行動，國共兩方開始會談。不久，盧溝橋事變爆發，開始對日抗戰，國共關係也邁入另一個階段。